Vytautas Bieliauskas

Kazimieras
Bradūnas

Jonas
Grinius

Paulius
Jurkus

Antanas
Vaičiulaitis

Juozas
Girnius

Leonardas
Andriekus

 
   
 
ATEROSKLEROZINIAI KRAUJAGYSLIŲ PAKENKIMAI IR KLINIKINĖS KOMPLIKACIJOS PDF Spausdinti El. paštas
Parašė ANTANAS BUTKUS   
Arterinių kraujagyslių ateroskleroziniams pakenkimams būdinga tai, kad sienelės vidiniame sluoksnyje (intima) padaugėja lygiųjų raumenų ląstelių, susikaupia jungiamojo audinio, įskaitant kolageną, elastiną ir proteoglikanus. Šalia to, smarkiai kaupiasi riebalinės medžiagos (lipidai) ląstelių viduje ir jų išorėje.
R. Virchkow1 dar praeitame šimtmetyje įrodinėjo, kad kraujagyslių ateroskleroziniai pakenkimai prasideda nuo endotelio ląstelių pažeidimo. Endotelis kontroliuoja medžiagų difuziją į tolimesnius kraujagyslių sienelės sluoksnius. Pro jį, ypač plonuose kraujagyslių kapiliaruose, tarp plazmos ir kraujagyslių sienelės esančio skysčio, vyksta labai judri mažų ir didelių molekulių kaita.

Daugelis medžiagų, kurios pažeidžia endotelio paviršių, apnuogina po juo esantį jungiamąjį audinį. Naujieji tyrimai rodo, kad dėl to prie jo prilimpa kraujo plokštelės (trombocitai), kurios agreguojabei atpalaiduoja tam tikras chemines medžiagas (plokštelių veiksnius). Endotelis gali būti pažeistas: (1) mechaniniu,23, (2) cheminiu ir (3) imunologiniu5"6 būdu.

Jeigu endotelis pakenkiamas vieną kartą, tai pasekmių nelieka, o jeigu pažeidimas pasikartoja ar nuolatos vyksta, pakenkimai gali progresuoti ir nebeužgyti. Gyjantis endotelis gali būti vėl lengvai pekenkiamas, nes pro jį einanti kraujo tėkmė gali sutrikti. Endotelio ląstelių pabrinkimas yra pirmas jo pažeidimo požymis.
Bandant kultūroje išaugintas lygiojo raumens ląsteles, įrodyta, kad pastarųjų augimą labai skatina kraujo plokštelių veiksniai.7 Kai tokios ląstelės nebeauga, užtenka pridėti plokštelių veiksnį, ir tas augimas staiga pašoka pirmyn. Bandymai su kiaulėmis, kurios serga vadinamąja Wildebrando liga, įrodė, kad pastarosiose nesivysto ateroskleroziniai pakenkimai, kurie atsiranda normaliose kiaulėse (abejos šeriamos aterosklerozine dieta). Vienintelis skirtumas tarp tų kiaulių yra tas, kad Wildebrando liga sergančiosios turi nenormalias plokšteles, kurios negali prilipti prie apnuoginto endotelio ir negali atpalaiduoti savo veiksnio, reikalingo lygiųjų raumenų ląstelių dauginimuisi.

Mechaninis pažeidimas ir didelis kraujo lipidų kiekis
Balioniniu kateteriu galima sužaloti kraujagyslių endotelio sluoksnį, kuris yra tik vienos ląstelės storio. Tai įrodyti buvo panaudotos beždžionės. Bandant mechaninio pažeidimo ir gausaus kraujo riebalų įtaką, beždžionės buvo suskirstytos į dvi grupes. Vienai grupei jų endotelis buvo sužalotas, įleidžiant tą šepetėlį į kraujagyslės vidų ir ten išpučiant balioną. Pastarasis, liesdamas kraujagyslės paviršių, jį sužalojo. Antrosios grupės beždžionių kraujagyslės liko nepaliestos. Visi gyvuliai buvo šeriami cholesterolio dieta. Daliai beždžionių bandymai buvo baigti po pusantro mėn., kitoms po 3, 6, 9 ir 12 mėnesių nuo pažeidimo. Pasirodė, kad sklerozinių pakenkimų buvo abiejose beždžionių grupėse. Tuose gyvuliuose, kurių kraujagyslių endotelis buvo pažeistas, pakenkimai išsivystė greičiau, negu tuose, kurie buvo šeriami vien cholesteroliu. Tačiau ir pastarųjų endotelis turėjo mikroskopu nustatomus pažeidimus bei aterosklerozinius pakenkimus. Tai parodo, kad vien didelis cholesterolio kiekis dietoje gali pakenkti kraujagyslėms ir tuo paspartinti aterosklerozinius pakenkimus. Normalus kraujo plokštelių amžius yra 8 dienos. Cholesteroliu šertų gyvulių plokštelių amžius sutrumpėja iki 5.8 dienų. Tai priklauso nuo to, kad sąlytyje su apnuogintu endotelio sluoksniu plokštelės greičiau susidėvi. Taigi tyrimai, kai endotelis pažeidžiamas mechaniškai, chemiškai ar imunologiškai, liudija, kad kraujagyslių vidinio sluoksnio ląstelių dauginimasis ir ateroskleroziniai pakenkimai yra endotelio pažeidimo išdava. Tai vyksta tokiais etapais: (a) apnuoginamas jungiamasis audinys, pašalinant dalį endotelio ląstelių, (b) plokštelės prilimpa prie to apnuoginto paviršiaus ir agreguojasi, (c) iš plokštelių atsipalaiduoja veiksnys, kuris skatina ląstelių dauginimąsi ir didesnį kraujo plazmoje esančių medžiagų pralaidumą į gilesnius kraujagyslės sluoksnius, (d) lygiojo raumens ląstelės keliauja iš vidurinio kraujagyslės sluoksnio į vidinį ir dauginasi, (e) pagausėja jungiamojo audinio, pasigamina daugiau kolageno, elastinių baltymų ir proteoglika-nų, (f) į ląsteles ir tarp jų kraunasi lipidai.

Po mechaninio sužeidimo ateroskleroziniai pakenkimai vystosi iki 3 mėnesių. Pažeidimams ne-sikartojant, endotelis gali sugyti. Neabejotina, kad pasikartojantis pažeidimas gali nulemti aterosklerozinių pakenkimų išsivystymą. Šiame procese vadinamasis kraujo plokštelių veiksnys, sukeliantis lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi, yra labai svarbus reiškinys. Sustabdžius plokštelių agregaciją, nutraukiami visi šie procesai ir tuo pačiu ateroskleriziniai pakenkimai.

Laisvo ir esterifikuoto (sujungto su riebalinėmis rūgštimis) cholesterolio susikrovimas ateroskleroziniuose pakenkimuose yrą seniai pripažintas faktas, bet jo tiesioginė įtaka tų pakenkimų išsivystymui nebuvo visai suprasta. Dabar pripažįstama, kad cholesterolis pagreitina endotelinio sluoksnio pažeidimą ir tuo pačiu pats greičiau akumuliuojasi. Tai patvirtina ir bandymai, kuriuose vien tik cholesteroline dieta šertose beždžionėse nustatomi ne tik ateroskleroziniai pakenkimai, bet ir endotelio pažeidimas. Pradžioje tas procesas vystosi lėčiau, negu mechaniškai pažeistų gyvulių kraujagyslėse, bet po 9-12 mėnesių tos gyvulių grupės susilygina. Tie ir kiti bandymai rodo, kad pastoviai padidėjęs kraujo lipidų kiekis nuolatos dirgina endotelio paviršių, neleisdamas pažeidimams užgyti, ir žymiai pagreitina aterosklerozinių pakenkimų išsiplėtojimą.

Kraujagyslėms pakenkus, tarpląsteliniai lipidai susikrauna tose vietose, kuriose yra daugiau proteo-glikanų. Tai vyksta dvejopu būdu: (a) lipoproteidų sulaikymu proteoglikanuose ir (b), kai ląstelėms mirštant, jų viduje esantys lipidai atsipalaiduoja ir kaupiasi tarpląstelinėje erdvėje. Dermatino sulfatai, kurie yra glikosamino glikanai, gali prisijungti mažo tankio lipoproteidus, turinčius daug cholesterolio. Jie taip pat jungiasi prie kraujo plokštelių.

Aterosklerozinių pakenkimų išsivystymo pradžia
Aterosklerozinių pakenkimų vystymąsi sunku studijuoti, dar sunkiau juos gydyti. Darbą apsunkina faktas, kad ši liga pradžioje neturi jokių klinikinių simptomų. Kadangi šiuo metu dar nėra gero nepavojingo būdo šiai diagnozei nustatyti, žmonės paprastai nė nežino, kad jie serga šia liga, kol negauna pirmo širdies smūgio ar smegenų paralyžiaus. Šios ligos vystymąsi sunku suprasti, nes jos, kaip ir vėžio, priežastis nežinoma, o yra daug sąlygų, kurios skatina jos vystymąsi. Rūkymas, aukštas kraujo spaudimas, didelis kraujo lipidų kiekis, kai kurie genetiniai sutrikimai ir daugelis kitų veiksnių skatina šią ligą, ypač tuose individuose, kurie jai turi palinkimą.

Peržiūrėję daugybę žmogaus ir bandyminių gyvulių pakenkimų, mokslininkai sutaria, kad jie vyksta kraujagyslių lygiojo raumens ląstelėse. Šios ląstelės pradeda nenormaliai greitai daugintis ir keliauja iš viduriniojo kraujagyslės sluoksnio į vidinį. Kaupiasi jungiamojo audinio baltymai ir lipidai. Kadangi tų ląstelių proliferacija, atrodo, yra pagrindinė pakenkimų išraiška, svarbu sužinoti, kas verčia lygiojo raumens ląsteles nenormaliai daugintis. Tai leis suprasti šios ligos išsivystymo mechanizmus.

Daugiausia yra studijuojamos dvi teorijos: 1) ateroskleroziniai pakenkimai formuojasi tose vietose, kur pakartotinai pažeidžiamos kraujagyslių sienelės ir 2) pakenkimai yra lyg nepiktybiniai augliai, išsivystę iš vienos rūšies ląstelių, kurių augimo greitis nebepasiduoda kontrolei.

Pirmosios teorijos šalininkai įrodinėja, kad bet koks lėtinis kraujagyslių pažeidimas duoda pradžią žmogaus ateroskleroziniams pakenkimams. Pavyzdžiui, S. Moore ir jo kolegos Kanadoje sužalojo triušių kraujagysles kateteriais, Mimick ir jo.grupė New Yorke su antigeno-antikūno kompleksu, Harber ir Ross Seatle su amino rūgščių homocistinu ir maitinant riebalais. Žmogui panašūs pakenkimai gali vystytis dėl didelio kraujo lipidų kiekio, imunologinių sutrikimų, anglies viendeginio rūkant, aukšto kraujo spaudimo ir dėl kitų priežasčių. Kokiu būdu gausūs kraujo lipidai sužaloja kraujagyslės sienelę, dar nėra išaiškinta.

Gyvulių bandymuose pastebėta, kad aterosklerozinis pakenkimas prasideda, kai sužalojamas kraujagyslės endotelis. Pastarasis yra plonas vienos ląstelės sluoksnis, kontroliuojantis medžiagų pasiskirstymą tarp kraujo ir kraujagyslės sienos. Kai ši pertvara sužalojama, medžiagos, kurios normaliai sulaikomos, prasiveržia ir pasiekia lygiojo raumens ląsteles. Pavyzdžiui, plazmos lipoproteidai gali lengvai praeiti pro sužeistą endotelį. Po to lygiųjų raumenų ląstelės pradeda nenormaliai greitai daugintis ir keliauti į vidinį sluoksnį, kuriame įvyko pažeidimas. Tos ląstelės pagamina jungiamojo audinio baltymus, kaip kolageną ir kitas didžiąsias molekules. Šios teorijos rėmėjai mano, kad tie gyvuliuose vykstantieji ateroskleroziniai pakenkimai yra tokios pat rūšies, kaip kad žmogaus kraujagyslėse. Jei endotelio pažeidimas kartojasi, tai kraujagyslių raumeninės ląstelės ir toliau dauginasi, gamina kolageną, kraunasi lipidus, ir pakitimai tampa dar labiau panašūs į žmoguje išsivysčiusius ir toli pažengusius aterosklerozinius pakenkimus. Tačiau prasidėjusieji pakenkimai nesivysto toliau ar net visai sugyja, jeigu sužeidimas nesikartoja. Todėl manoma, kad ateroskleroziniam pakenkimui plėstis reikalingas nuolatinis endotelio sienelės pažeidimas.

Normalus kraujagyslės sienelės skerspjūvis. Viršuje yra endotelio sluoksnis. Po juo vidinis (intima), vidurinis (media) ir išlaukinis (adventitia) sluoksniai. Tarp jų yra pagrindinė ir elastinė membranos.

Aterosklerozės tyrimuose ir kyla pagrindinis klausimas, kodėl lygiojo raumens ląstelė greit dauginasi, kai arterijos endotelis pažeidžiamas. Pastaruoju metu yra duomenų, jog, endotelį apnuoginus, raumeninės ląstelės tiesiog reaguoja į kraujyje esančias medžiagas ir iš to kyla reakcija. R. Wiss-lerio grupė Chicagoje surado, kad mažo tankio lipoproteidai, paimti iš beždžionių, šertų riebaline dieta, ir pridėti prie lygiųjų raumenų ląstelių kultūros, verčia pastarąsias daugintis. Jokia kita šių lipoproteidų frakcija to padaryti negali. Net mažojo tankio lipoproteidai, išskirti iš normalaus beždžionių kraujo šios savybės neturi. Kitos kraujo medžiagos, verčiančios tas ląsteles daugintis, yra atpalaiduojamos iš plokštelių, kai pastarosios apkimba sužalotą endotelį. Tokią pat baltyminę medžiagą plokštelės atpalaiduoja kraujo krešėjimo metu.

Lygiųjų raumenų ląstelės kultūroje auga tam tikrą laiką ir po to jų augimas sustoja. Tačiau, pridėjus iš kraujo plokštelių atpalaiduotos medžiagos, jos pradeda vėl greitai augti. Reikia pastebėti, kad normaliai lygiųjų raumenų ląstelės niekad nesusiduria su plokštelių išleidžiama medžiaga, nes jas skiria endotelio sluoksnis.

Aterosklerozinių pakenkimų rūšys
Kraujagyslių ateroskleroziniai pakenkimai skirstomi pagal fizinę išvaizdą į plokščiuosius ir išlakiuosius pakenkimus, o pagal morfologinę išvaizdą — į riebalines dėmes ir fibrininius bei nekrozinius sukalkėjusius pakenkimus. Kraujagyslių sienelėje riebalinės dėmės gali pavirsti į komplikuotus pakenkimus. Websteris 1973 m. sužeidė triušio kraujagyslių endotelio paviršių dvejopu būdu: a) mechaniniu ir b) šeriant triušius cholesterolio dieta. Jų kraujagysles tyrė po 2, 5, 10 ir daugiau dienų. Ląstelių dauginimuisi matuoti vartojo radioaktyvinį timidiną. Pastarojo įsijungimas reiškia ląstelės dauginimąsi. Juo daugiau radioaktyviosios medžiagos, juo didesnis ląstelių dalijimasis ir dauginimasis. Pasirodė, kad ląstelių dauginimasis buvo toks pat abiejų rūšių pažeidimuose. Svarbiausia, šie bandymai parodė, kad triušio riebalinės dėmės (fatty streaks) vėliau pavirsta į fibri-nius ir sukalkėjusius aterosklerozinius pakenkimus. Jeigu ir žmoguje, taip kaip ir gyvulyje, tie pakenkimai išvirsta į komplikuotas ateromas, tai kraujo riebalai neabejotinai yra labai svarbus veiksnys klinikinių aterosklerozinių ligų išsivystyme.
Jeigu plokštelių veiksnys sukelia pakenkimus, turėtų būti įmanoma jų išvengti net ir endotelį sužeidus, kad tik prie to sužeidimo nepriliptų plokštelės ir neatpalaiduotų savo veiksnio. Tam įrodyti R. F. Moore grupė Kanadoje pažeidė triušių kraujagysles, pavartodami mechaninį būdą — baliono kateterį, kuris paprastai sukelia fibrininius pakenkimus; tuomet į tų triušių kraują buvo įleidžiami antikūnai prieš plokšteles, kurias jie sunaikino ir ateroskleroziniai pakenkimai nebeissi-vystė.

Beždžionių bandymuose buvo suleidžiama he-mocistino, kuris sunaikino apie 10% endotelio ląstelių, ir ten išsivystė ateroskleroziniai pakenkimai. Kitai beždžionių grupei drauge su hemo-cistinu buvo suleidžiamas ir dipiridamolis (vaistas, sustabdantis plokštelių funkcijas ir neleidžiantis joms atpalaiduoti plokštelių veiksnius). Tos beždžionės prarado endotelio ląsteles, bet neturėjo pakenkimų.
Polkštelių gyvenimo laikas labai sutrumpėja, kai jos prikimba prie sužalotos arterijos. Pacientai,


Aterosklerozinis pakenkimas. Sustorėjęs vidinis sluoksnis (intima), po juo susikrovę riebalinės medžiagos, cholesterolis, jungiamasis audinys, fibrinas ir kt.

kurie iš prigimties serga hemocisteinureja (meta-bolinė liga, pagaminanti daug hemocistino kraujyje), paprastai miršta nuo aterosklerozinių pakenkimų net nesulaukę 30-ties metų amžiaus. Jų plokštelių išgyvenimo amžius yra 50 kartų trumpesnis negu normalių žmonių.

Didelė mažo tankio lipoproteidų koncentracija palaiko lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją. Armstrong 8 ir kiti įrodė, kad ateroskleroziniai pakenkimai žymiai sumažėja triušiuose ir beždžionėse, kai jų kraujo cholesterolio koncentracija ir lipoproteidai sunormalėja. Kai pakenkimai sumažėja, sulėtėja ir tų ląstelių dauginimasis.

Teorija, kad aterosklerozinius pakenkimus sukelia endotelio pažeidimas, yra paremta beveik vien gyvulių bandymais. Žmonėse neįmanoma tiksliai nustatyti pakenkimų išsivystymo pradžios.

Antrosios teorijos šalininkas E. J. Bendett9 įrodinėja, kad pakenkimai išsivysto iš nepiktybinių auglių. Jis aiškina, kad lygiųjų raumenų ląstelių dauginimasis vyksta iš vienos ląstelės. Savo teoriją jis pagrindžia darbais, atliktais su žmogaus kraujagyslėmis, tyrinėtomis po autopsijos. Daugelis mokslininkų nesutinka su Bendetto išvedžiojimais ir įrodinėja, kad pakenkimai išsivysto sluoksniais. Ląstelių grupei dauginantis, daugumas jų miršta. Vyksta atranka. Tokiu atveju gali likti tik vienos rūšies ląstelės, kurios ir toliau dauginasi. W. Thomas (iš Albany) nustatė, kad kiaulių kraujagyslėse išsivystę pakenkimai nėra vienos ląstelės dauginimosi išdava. Radioaktyviu izotopu pažymėjo normalias kraujagyslių ląsteles ir sukėlė aterosklerozinius pakenkimus riebalinės dietos pagalba. Jeigu kiekvienas pakenkimas susiformuotų iš vienos ląstelės, tai jame būtų žymiai mažiau radio-aktyvinės medžiagos negu normaliame audinyje. Radioaktyvinei ląstelei besidauginant, jos radioaktyvumas turėtų atsiskiesti naujose ląstelėse. To neatsitiko: kiekvieno pakenkimo radioaktyvumas nebuvo pakankamai atskiestas, kad jis rodytų vienos ląstelės prigimtį.

Ateroskleroziniai pakenkimai, cholesterolis ir lipoproteidai
Niekas neabejoja, kad cholesterolis užima didelę aterosklerozinių pakenkimų dalį. Tas jau buvo žinoma prieš 100 metų. Tenka dar sužinoti, kokiu keliu cholesterolis patenka į pakenkimus ir kokia jo rolė tų pakenkimų išsivystymo pradžioje. Problemai tirti vartojami trys būdai: (1) epidemiologiniai tyrimai, (2) cholesterolio biochemija ir (3) ar kraujo cholesterolio kiekio sumažinimas dietos, vaistų ar chirurginiu būdu sumažina pakenkimus ir ar tai apsaugo nuo širdies smūgio. Epidemiologiniai tyrimai nustato koreliaciją, tačiau negali nurodyti priežasties. Biocheminiai tyrimai aiškina, kas reguliuoja cholesterolio gamybą, transportą ir sunaudojimą. Tikslus šių procesų supratimas padėtų surasti būdus pakenkimams sustabdyti ar net visai pašalinti.

Cholesterolis vandeningoje plazmoje netirpsta, tad jis išnešiojamas, sujungus su lipoproteidais. 70% cholesterolio plazmoje yra sujungta su riebalinėmis rūgštimis esterių forma. Lipoproteidai skirstomi į 4 rūšis pagal jų dydį ir tankį: chilomik-ronai, labai mažo tankio LP, mažo tankio LP ir didelio tankio lipoproteidai. Manoma, kad mažo tankio LP, kurie nešioja labai daug cholesterolio, yra svarbiausias aterosklerozinių pakitimų kaltininkas. Mažo tankio LP taip pat reguliuoja cholesterolio metabolizmą ląstelėse. Goldstein ir Brown10 įrodė, kad ląstelės turi receptorius, prie kurių mažo tankio LP prisijungia. Po to jie įtraukiami į ląstelę, ten jie suskaldomi, ir iš jų atpalaiduotas cholesterolis stabdo savo paties gamybą ląstelėje. Yra ląstelių, kurios negali prisijungti mažo tankio LP (neturi receptorių). Tokias ląsteles turinčių individų plazmos cholesterolis yra labai aukštas. Beveik visos ląstelės gali pasigaminti cholesterolio, kuris yra labai reikalinga medžiaga ląstelių membranų statybai. Iš cholesterolio pagaminamos tulžies rūgštys ir hormonai. Kepenų ląstelės ypač aktyvios cholesterolio gamyboje. Normaliai organizmas negamina cholesterolio, jeigu jo gauna pakankamai iš dietos. Dietos cholesterolis slopina enzimą, kuris reguliuoja cholesterolio veiklą, sintezę. Cholesterolį iš kraujagyslių ląstelių pašalinti tegalima tik tuomet, kai jis susijungia su didelio tankio LP. Kepenyse cholesterolis gali būti arba vėl esterifi-kuotas ir sujungtas su lipoproteidais, paverstas į tulžies rūgštis, arba suskaldytas ir visai pašalintas.

Cholesterolio kilmė kraujagyslėse yra dvejopa: (1) infiltracija iš plazmos (Virchowo hipotezė 1856 m.) ar (2) pagaminamas vietoje. Pakenkimuose cholesterolio kiekis sparčiai padidėja. Normalioj kraujagyslėj yra vadinamoji užtvara,11 kuri jį sulaiko. Sužeista kraujagyslė to padaryti negali. Cholesterolio padaugėja kraujagyslėje ne vien dėl infiltracijos, bet taip pat ir dėl sumažėjusio jo pašalinimo. Senstant kraujagyslių sienelės storėja. Dėl to vidiniuose jų sluoksniuose gali pritrūkti deguonies. Tai ne tik pažeidžia kraujagyslę, bet taip pat neigiamai veikia cholesterolio pašalinimą.

Ląstelių lisosominiai enzimai, rūgščioje terpėje skaldantieji ląstelėn pakliuvusias medžiagas, taip pat turi daug įtakos cholesterolio pašalinimui. Jie atjungia riebalines rūgštis nuo cholesterolio esterių, o tai yra būtina cholesterolio pašalinimui iš ląstelės. Prisotintos riebalinės rūgštys, sujungtos su cholesteroliu, taip pat apsunkina jo pašalinimą. Yra nepaprastai daug duomenų, kad cholesterolis ir jį nešiojantieji mažo tankio lipoproteidai yra įvelti į aterogeninį procesą; tačiau dar didelė šios problemos dalis lieka neišspręsta: būtent, ar cholesterolio sumažinimas kraujyje sulaikys aterosklerozinių pakenkimų plėtotę ir ar tai apsaugos žmones nuo širdies atakos bei smegenų paralyžiaus?
Gyvulių bandymai teikia vilčių. Taip, gyvuliuose galima sustabdyti, sulėtinti ar net visai pašalinti išsivysčiusį aterosklerozinį kraujyje cholesterolį ar pakeitus su cholesteroliu susietų prisotintų riebalinių rūgščių sudėtį neprisotintomis. Šioje srityje pradėti ir ligonių tyrinėjimai. Dietos ir vaistų pagalba mažinami ligonio kraujo lipidai ir sekamas aterosklerozinis procesas.

Gyvybinių riebalinių rūgščių įtaka ateroskleroziniams pakenkimams
Žmogaus ir gyvulio organizmas gali pats pasigaminti cholesterolį ir dalį riebalinių rūgščių. Kitas jų turi gauti iš dietos. Prie pastarųjų priklauso linoleinė ir arachidoninė rūgštis. Jas dar vadiname būtinosiomis riebalinėmis rūgštimis, kadangi jos organizmui yra būtinos. Jos naudojamos ląstelinių membranų struktūriniams lipidams, prostaglandinams ir kitiems hormonams gaminti.
Mūsų laboratorijos duomenys12"16 šunų bandymuose rodo, kad būtinosios rūgštys lemia cholesterolio metabolizmą, jo transportą bei kiekį kraujo plazmoje. Dar daugiau: jų trūkumas sukelia aterosklerozinius kraujagyslių pakenkimus. Tuose bandymuose mes šėrėme šunis 5% cholesterolio ir 16% hidrogenazijos būdu pasotinta žemės riešutų alyvos dieta. Visi gyvuliai turėjo kraujyje daug cholesterolio ir trigliceridų, ir po metų visiems buvo pakenktos kraujagyslės. Tiesa, šuo yra labai atsparus aterosklerozei gyvulys. Jame pakenkimų vien su cholesterolio dieta negalima sukelti. Reikia dar sumažinti cholesterolio metabolizmą, išimant skydines liaukas, arba prie cholesterolio pridėti riebalų, visai neturinčių būtinųjų riebalinių rūgščių.14 Kitai grupei šunų davėme tą patį cholesterolio ir riebalų kiekį, tik dalį tų riebalų pakeitėme į saulėgrąžų alyvą, kuri turi daug (75%) linolei-nės rūgšties. Tie šunys turėjo žemesnius kraujo lipidų kiekius ir, svarbiausia, taip maitinami metus visai neturėjo aterosklerozinių pakenkimų. Taigi tie bandymai aiškiai rodo, kad būtinųjų riebalinių rūgščių trūkumas sukelia aterosklerozinius pakenkimus, o jų pakankamas aprūpinimas padeda pakenkimų išvengti. Belieka išsiaiškinti, kaip būtinosios riebalinės rūgštys veikia kraujo cholesterolio reguliaciją: a) kontroliuoja jo paėmimą iš dietos, b) transportą bei pašalinimą, ar c) gamybą. Be to, reikalinga tiksliai nustatyti, kiek įtakos tos rūgštys turi į lipoproteidų molekules, įskaitant jų fizines bei chemines savybes.


Schematiškai pavaizduota dvejopa įvykių raida po kraujagyslės vidinės sienelės sužalojimo. Išlaukinis ratas — vienkartinis atsitikimas individuose, kurių endotelio sluoksnio sužeidimas sukelia ląstelių sunaikinimą, plokštelių prilipimą, jų agregaciją ir plokštelių veiksnio išskyrimą. Po to seka lygiojo raumens ląstelių (SMC) proliferacija (dauginimasis) ir jungiamojo audinio suformavimas. Jeigu sužeidimas yra vienkartinis, jis gali užgyti ir pakenkimas sumažėti arba visai išnykti. Vidinis ratas vaizduoja pasikartojantį ar chronišką sužeidimą. Tuo atveju lipidų susikrovimas ir SMC proliferacija užsitęsia ir gali pasikartoti po kraujagyslės bandymų ją užgydyti. Šie įvykiai gali privesti prie pakenkimų komplikacijos, juose susikrovus fibrino ir kalcio. Šie pakenkimai gali sukelti klinikines komplikacijas, kaip trombozę ir širdies smūgį ar smegenų paralyžių. Nuotraukoje: 1 — schematinis normalios sienelės vaizdas, 2 — vienkartinis sužeidimas, 3 — vienkartinio sužeidimo lopymas ir plokštelių prilipimas, 4 — sužeidimo užgi-jimo pradžia, 5 — užgijimas, 6 ir 7 — pasikartojantis sužeidimas ir aterosklerozinio pakenkimo išsivystymas.


Būtinosios riebalinės rūgštys ir prostaglandinai
Jau minėjome, kad būtinosios riebalinės rūgštys yra cheminė medžiaga, iš kurios pagaminami prostaglandinai (PG), kurie yra panašūs į hormonus ir randami beveik visų rūšių ląstelėse. Jų veikimas dabartiniu laiku labai intensyviai tyrinėjamas, nes jie turi didelės fiziologinės reikšmės.

Prostaglandinus pirmasis surado von Euler 1920 m. Šiuo metu priskaitoma apie 20 PG natūralių variantų. PG veikia vyriškas ir moteriškas reprodukcines sistemas, virškinimą, kraujo apytaką, kraujo krešėjimą, inkstų ir nervų sistemas. Tikslus PG vaidmuo metaboliniuose procesuose dar nėra išaiškintas. Darbą apsunkina tai, kad jie gaminami tik reikalui esant ir labai mažais kiekiais, be to, jų veikla yra trumpalaikė. Dar daugiau, įvairios PG rūšys veikia skirtingai, net vienos kitoms priešingai. PG veikimą pradedama geriau suprasti, sužinojus, kad pastarųjų gamybos pusiaukelėje pasigamina dar dvi medžiagos: endoperok-sidai ir tromboksenai.

Švedų mokslininkai 1973 m. surado, kad PG sintezės metu iš arachidoninės rūgšties pasigamina du PG endoperoksidai PGG2 ir PGH2. Jų egzistencija labai trumpa, bet abu yra labai stiprūs kraujo plokštelių agregatoriai. PGG2 ir PGH2 vėliau yra paverčiami į trombokseną A2. Tą cheminę transformaciją atlieka plokštelių mikrosomos. Vandeningame kraujo plazmos skiedinyje PG endoperoksidai tesilaiko keliolika sekundžių, o jų veikla trunka tik 30 sekundžių. Tai nepaprastai apsunkina jų fiziologinės reikšmės tyrimą. Pagaliau pavyko PG endoperoksidus chemiškai užkonservuoti, laikant juos organiniuose skysčiuose ir vėliau perkeliant į ląsteles jų funkcijoms tirti. Šiais metodais švedų mokslininkai, vadovaujami Hambergo, nustatė, kad PG endoperoksidai, o ne tromboksenai sukelia plokštelių agregaciją. Tam jie padarė tris bandymus: 1) prie plokštelių pridėjo endoperoksidus ir įrodė, kad šie be jokios kitos pagalbos gali sukelti plokštelių agregaciją; 2) aspirino ir in-dometacino pagalba sulaikė endoperoksidų gamybą žmogaus plokštelėse; ir tuo atveju kitos agreguo-jančios medžiagos, kaip kolagenas, nesukėlė tų reakcijų, bet, prie viso to pridėjus PG endoperoksidus, vėl vyko kraujo plokštelių agregacija; 3) studijavo pacientą, kurio plokštelės neturėjo enzimo, gaminančio PG endoperoksidus. Kolagenas ir kitos agregaciją skatinančios medžiagos negalėjo sukelti to paciento plokštelių agregacijos. Tačiau pridėjus PG endoperoksidų, to paciento kraujo plokštelės tuoj pat agregavo.
Vaistų kompanijos Upjohn JAV ir Wellcome Anglijoje intensyviai tiria PG fiziologinę reikšmę ir jau pagamino panašų į PG cheminį analogą jų sintezei užblokuoti. Enzimų transformacijos dėka PG endoperoksidai gali būti paverčiami ne tik į PGG2 ar PGH2, bet ir į visai priešingas savybes turinti prostaglandiną I2 (anksčiau vadinamą prostacikliną, PGX). PGI2 yra surastas kraujagyslės sienelėje. Jis sulaiko kraujo plokštelių agregaciją, be to, atpalaiduoja ir praplečia kraujagyslių sieneles ir sutirpdo plokštelių agregacijos liekanas. Šios PGI2 savybės padeda suprasti, kodėl plokštelės neagreguoja normaliose kraujagyslėse. Prileidžiama, kad kraujo plokštelės, atsimušę į kraujagyslių sieneles, atpalaiduoja PG endoperoksidus. Tuo pat laiku kraujagyslių sienelė išleidžia enzimą, kuris tuos endoperoksidus paverčia į PGI2, pastarasis sulaiko plokštelių agregaciją. Iš kitos pusės, jei plokštelės paliečia kraujagyslių sieneles, kur endotelis yra sužalotas ir kyšo jungiamojo audinio kolagenas, enzimo sintezė neįvyksta, ir PG endoperoksidai nebepaverčiami į PGI2, bet į trom-bokseną A2. Pastarasis skatina plokštelių agregaciją, tad ten jos buriasi, o tai toliau pakenkia kraujagyslių sienelę, sukelia trombozę ir aterosklerozinius pakenkimus. Taigi, pažeidus kraujagyslių sienelę PGI2 nebegaminami. Pats vienas PGI2 negali ištirpinti didelio krešulio, tam jo gyvavimo laikas per trumpas, vos 2 minutės. Tad vaistų kompanijos stengiasi pagaminti į jį panašų analogą, kuris turėtų jo savybes ir ilgiau veiktų Tai būtų svarbus vaistas, nes nuo trombozės pasaulyje miršta labai daug jauno ir vidutinio amžiaus žmonių.

Būtinosios riebalinės rūgštys ir prostaglandinai (PGE) turi įtakos ir lipolizinėms reakcijoms, kurios reguliuoja lipidų paskirstymą tarp riebalinio ir kitų audinių. Būtinųjų riebalinių rūgščių trūkumą nustatėme vadinamoje Koletskio žiurkėje,17"20 kuri turi didelius nukrypimus nuo normos: gausų kraujo, ir kitų organų lipidų kiekį, aukštą kraujo spaudimą ir ankstyvą kraujagyslių pakenkimą. Tos žiurkės nepaprastai nutunka, ir jų lipidų metabolizmas, įskaitant lipolizines reakcijas, labai sutrinka, nors jos maitinasi žiurkėms normalia dieta. PG įtaką lipidų metabolizme labai apsunkina ir tas faktas, kad trūksta metodų jiems matuoti. Dr. Vitolis Skrinska mūsų laboratorijoje išskiria PG ir ieško tikslesnių bei jautresnių metodų jų kiekiui nustatyti ir šiai problemai tirti.

Lokalinių enzimų nenormalumai, sutrikus prostaglandinų, ar kitų hormonų apykaitai, gali dar labiau padidinti lokalines lipidų koncentracijas, ypač sukelti laisvųjų riebalinių rūgščių susikaupimą. Pastarosios gali ne tik pažeisti kraujagyslių sieneles, bet taip pat sukoncentruoti riebalines nuosėdas lygiojo raumens ląstelėse ir sukelti tolimesnes nepalankias reakcijas.

Dr. Zilversmith iš New Yorko21 pirmasis paskelbė labai patrauklią teoriją, kad ne tiek kraujo mažo tankio lipoproteidų kiekis, kiek jį ir ypač chilomikronus veikiantieji enzimai kraujagyslės sienelėje gali sukoncentruoti didelį cholesterolio kiekį. Iš to gali kilti lokaliniai kraujagyslių pakenkimai. Tiesa, žinome, kad tie pakenkimai kaip tik ir vystosi ne visur vienodai, o tik kur-ne-kur kraujagyslių sienelėse.

Arterinė trombozė ir aterosklerozė
Arterinių kraujagyslių trombas (krešulys) prisideda prie kraujagyslių pakenkimų, nes gali būti įtrauktas į tuos pakenkimus. To proceso metu pats trombas pasikeičia ir pasidaro daugiau panašus į pačius aterosklerozinius pakenkimus. Pasikeitimas vyksta pamažu ir palaipsniui. Po to jo visai negalima atskirti nuo pakenkimo. Kraujagyslių sienelėse esantieji enzimai reaguoja į trombą, jį perorganizuodami ir paversdami į jungiamąjį audinį, o endotelio sluoksnis užauga virš jo. Trombo suskaldymas ir jo padengimas endotelio sluoksniu nulemia tai, kiek jo bus įtraukta į pakenkimą. Endotelio atstatymas vyksta pamažu. Užtrunka 6-8 dienos, kol jis užauga ant adatos didumo žaizdos. Paties trombo dydis turi įtakos: mikroskopinio dydžio trombas tuoj pat įjungiamas, didelio trombo peraugimui jungiamuoju audiniu reikia daug laiko. Trombozė nėra vienkartinis fenomenas ir gali periodiškai pasikartoti. Taip kraujagyslių pakenkimas progresuoja. Yra duomenų, kad trombozė gali pradėti aterosklerozinių pakenkimų vystymąsi. Kokiam žmogaus amžiuje trombozė pradeda reikštis, nėra nustatyta. Pavienių reiškinių galima užtikti 10-12 metų amžiuje. Gi endotelį dengiantys mikrotrombai plačiau užtinkami 25-kių metų žmoguje. Neabejotina, kad 30-ties metų amžiaus žmoguje trombozė vaidina didelį vaidmenį aterosklerozinių pakenkimų išsivystyme ir dėl jų susidariusiose klinikinėse komplikacijose.

Nors aterosklerozė ir arterinė trombozė yra glaudžiai susiję reiškiniai, bet ir dietos riebalai turi didelės įtakos aterosklerozei. Tačiau labai mažai tėra žinoma, kiek tai veikia trombozės formavimąsi. Yra duomenų, kad prisotintosios riebalinės rūgštys trombozę labai pagreitina, gi neprisotintosios — sumažina.





Ateroskleroziniams pakenkimams vystytis sudaro palankias sąlygas aukštas kraujo spaudimas. Šia liga serga virš 24 milijonai žmonių JAV-se. Tai labai paplitusi chroninė liga. Žmonės su aukštu kraujo spaudimu turi žymiai daugiau galimybių gauti smegenų paralyžių, širdies ligą ar inkstų nenormalumus, negu tie, kurių kraujo spaudimas yra normalus. Optimistinė šios ligos pusė yra ta, kad vaistų terapija yra efektinga: kraujo spaudimą sumažinus, sumažėja suminėtos komplikacijos. Aukštas kraujo spaudimas yra sudėtinga liga, ir jai išsivystyti padeda daugelis nepalankių sąlygų.

Aterosklerozė neretai pakenkia širdžiai. Širdies ligas gydyti kai kuriais atvejais padeda chirurgija ar vaistai, galį pakenkimą sumažinti ir palaikyti širdies raumenų gyvybingumą. Prieš nustatant gydymo metodus, reikalingas saugus, tikslus ir patikimas metodas diagnozei nustatyti. Iki šiol gydytojų vartojami metodai yra krūtinės rentgeno gramą, elektrokardiograma ir kontrastinė angiograma.
Krūtinės rentgenograma parodo, kokio didumo širdis, ir bendrais bruožais nusako jos funkciją. Elektrokardiograma, jei daroma tuo laiku, kai pacientas turi širdies atakos simptomus, gali tai patvirtinti. Kontrastinės angiogramos daromos tuomet, kai ruošiamasi operuoti ligonis, kurie turi krūtinės skausmus (angina pectoris) ar kurie neseniai pasveiko nuo širdies smūgio. Šis metodas parodo sužalojimo dydį ir širdies funkcijas, tačiau jis yra šiek tiek skausmingas, pavojingas ir brangus. Kai daroma angiograma, kateteris yra įleidžiamas pro kraujagyslę iki paciento širdies, suleidžiama radiokontrastinė medžiaga ir padaromos rentgeno nuotraukos arba susukamas filmas. Tos nuotraukos parodo, kur yra užblokuotos arterijos ir koks to bloko dydis. Filmas parodo, kaip širdis funkcionuoja.

Šiuo metu yra bandomi nauji diagnostikos metodai. Jie suteikia daugiau informacijų, negu rentgenograma ar elektrokardiograma, ir yra saugesni, negu angiograma. Kai kurie iš jų netiesiogiai matuoja širdies sužalojimą, radioimuniniu būdu pamatuodami enzimą — kreatino fosfokinazę, kuris atpalaiduojamas į kraują, kai širdies raumens ląstelės nekrozuoja. Naujas būdas gauti širdies paveikslą ir pamatuoti jos funkcijas yra paremtas panaudojimu radioaktyvių medžiagų, skleidžiančių gama spindulius. Tas spinduliavimas nustatomas gama scintiliaciniu aparatu, ir iš gautų duomenų kompiuterio pagalba nubrėžiami širdies kontūrai ir juose matomi širdies sužalojimai. Dar galima vartoti didelio dažnumo garsus ir kompiuterio pagalba nustatyti jų atsimušimų kontūrus širdies kraujagyslėse. Šie nauji metodai vienas kitą papildo. Intensyviai bandoma jų vertę nustatyti ir pritaikyti geresnei klinikinei diagnozei.

Arterinių kraujagyslių pakenkimai yra liga, besivystanti 10 - 30 metų be jokių klinikinių simptomų. Tad jos pradžią labai sunku nustatyti. Žinome, kad tie pakenkimai paruošia dirvą klinikinėms komplikacijoms. Pastarųjų simptomai kartais pasirodo tik vieną kartą, ir baigiasi mirtimi nuo širdies smūgio ar smegenų paralyžiaus (stroke). Širdies smūgis atsitinka tuomet, kai dėl aterosklerozinių pakenkimų užanka širdį maitinančių kraujagyslių vidus ir jos nebepristato kraujo į širdies raumenis. Šį procesą sukomplikuoja kraujo plokštelių krešuliai. Širdies raumenys, ilgesnį laiką negavę deguonies, numiršta ir širdis sustoja. Smegenų paralyžius ištinka tuomet, kai smegenų kraujagyslės užanka dėl aterosklerozinių pakenkimų ir nebepristato kraujo smegenims. Tuomet žūsta dalis nervinių ląstelių smegenyse, dėl to sutrinka kūno judesiai ar net ištinka paralyžius.

Artėjančio širdies smūgio ženklai yra ilgai už-sitęsiantis sunkus spaudimas su gnybiančiu skausmu po krūtinkauliu. Skausmas gali išsiplėsti į pečius, kaklą, smakrą ir rankas. Vėliau skausmas darosi gniužinantis, žmogus išprakaituoja ir jam trūksta kvapo. Atsiranda net "jūros ligos" jausmas. Šiems skausmams užėjus, reikalinga skubiai ieškoti gydytojo pagalbos. Kiekviena minutė yra brangi, nes gali širdis prarasti ritmą ir sulaikyti kraujo cirkuliaciją.

Aterosklerozinių pakenkimų gydymas
Susiformavusiems ateroskleroziniams pakenkimams gydyti dar nėra vaistų, tačiau jau aiškiai įrodyta, kad, pašalinus juos sukėlusias priežastis, tie pakenkimai jei ne visai išnyksta, tai labai sumažėja ir tiek nebetrukdo kraujo apytakos. Minėjome, kad endotelio pažeidimai ir gausūs kraujo lipidai yra viena iš pagrindinių priežasčių tiems pakenkimams išsivystyti. Norint juos sumažinti, reikia tas priežastis pašalinti. Vienkartinis kraujagyslės sužeidimas sugyja. Sumažinus aukštus kraujo lipidus, pasikartoją sužalojimai pranyksta. Kraujo lipidams sumažinti reikia žinoti jų nenormalumų rūšį, kurių yra penkios. Jų diagnozei nustatyti tenka pamatuoti kraujo cholesterolio ir trigliceridų kiekį. Jeigu bent vienas iš jų per aukštas, dar reikia sužinoti lipoproteidų elektroforezinį pasiskirstymą. Tą lengvai padaro ligoninių laborantai. Prieš atiduodant kraujo pavyzdį, reikia 12 - 15 vai. pasninkauti.

Įsidėmėtina, kad kraujo lipidų nenormalumus turi tik 5 - 10% visų gyventojų. Tai tik jiems reikia prisilaikyti dietos ar vartoti vaistus priklausomai nuo lipoproteidų nenormalumų rūšies. Visi kiti žmonės, kurie turi normalius kraujo lipidus, gali valgyti ką tik nori. Jiems tereikia kontroliuoti svorį, atseit, nevartoti daugiau kalorijų, negu jų sudegina, ir vartoti įvairų maistą, kad pakankamai gautų vitaminų ir mineralų. Tiesa, kraujo lipidų nenormalumai dažnai yra paveldimi. Tad šeimai, kurioje pasitaikė, širdies ligų ar aterosklerozinių pakenkimų, yra ypačiai svarbu apsimatuoti kraujo lipidų kiekį. Tai liečia ir jaunimą, nes, kaip minėjau, ateroskleroziniai pakenkimai vystoti ilgą laiką, tad juos sukeliančias priežastis yra būtina anksti pašalinti.

Truputis statistinių duomenų
Nors paskutinioji statistika rodo, kad širdies ir kraujagyslių ligų plėtimasis JAV-se yra sustabdytas, jos ir toliau lieka pirmoje vietoje, kasmet pareikalauja netoli vieno milijono aukų. Tai aiškiai pavaizduoja šie skaičiai, rodantys visų ligų pasi-
skirstymą JAV-se:
Širdies ir kraujagyslių ligos 54. l
%
Vėžys 16.8%
Nelaimingi atsitikimai 6.1%
* Visos kitos ligos drauge 23.0%
Ateroskleroziniai pakenkimai užima didžiausią kraujagyslių ligų nuošimtį:
Ateroskleroziniai pakenkimai 62.5
%
Kitos širdies ligos 5.9 %
Aukštas kraujo spaudimas 10.3%
Smegenų paralyžius 16.0%
Kitos kraujagyslių ligos 5.3%.

Cholesterolio, aukšto kraujo spaudimo ir rūkymo įtaka
Iš 30 - 50 metų amžiaus vyrų, kurie turi aukštesnį kraujo cholesterolį negu 250 mg/100 ml plazmos, kurių diastolinis kraujo spaudimas aukštesnis negu 90 mmHg ir kurie rūko, miršta 191 individas iš kiekvieno tūkstančio gyventojų, o tų, kurių kraujo cholesterolis ir kraujo spaudimas yra normalus ir kurie visai nerūko, mirtingumas yra tik 20 iš kiekvieno tūkstančio, arba 8.5 kartų mažesnis, negu tų, kurie turi tris rizikos veiksnius: rūkymą, aukštą kraujo spaudimą ir cholesterolį.
Rizikos veiksnius vaizdžiausiai galėtume palyginti su automobilio vairuotoju, kuris keliauja per labai judrią gatvę. Jeigu jis važiuoja 20 - 30 mylių per valandą greičiu, jo šansai išvengti katastrofos labai geri, tačiau jei jis tą mašiną paspaustų iki 60 ar daugiau mylių per valandą, susidūrimas judrioje gatvėje beveik neišvengiamas.

1. Virchow, R. von: Phologose und Thrombose in Gefassys-tem. Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin, Berlin, Max Hirsch, 1862.
2. Baumgartner, H.R. Eine neue Methode zur Erzeugnung der Thromben durch gezielte Uberdehmung der Ga-fasswand. Z. Ges. Exp. Med. 137: 227, 1963.
3. Spaet, T.H., Stemerman, M.B., Veith, F.J., Leijnieks, I. Intimal injury and regrowth in the rabbit aorta. Circula-tion Res. 36: 58, 1975.
4. Ross,, R., Glomset, J.A. Atherosclerosis: a problem in the biology of the smooth musele cells. Science 180: 1332, 1973.
5. Minick, C.R., Murphy, G.E., Campbell, W.G. Experimental induetion of athero-arteriosclerosis by the surgery of allergic injury of arteries and lipid-rich diet. I. Effect of repeated injections of horse serum in rabbits fed a dietary cholesterol. J. Exp. Med. 124: 635, 1966.
6. Harker, L.A., Ross R., Slichter, S.J., Scott, C.R. Homocystine-induced arteriosclerosis. The role of endothelial cell injury and platelet response in its gene si s. J. Clin. Invest. 58: 731, 1976.
7. Ross, R., Glomset, J., Kariya, B., Harker, L. A platelet-dependent serum factor that stimulates the proliferation of arterial smooth musele cells in vitro. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 71: 1207, 1974.
8. Armstrong, M.L., Warner, E.D., Connor, W.E. Re-gression of coronary atherosderosis in Rhesus monkey^ Circ. Res. 27: 59, 1970.
9. Burditt, E.P., Benditt, J.M. Evidence for a monoclonal origin of human aterosclerotic plagues. Proc. Nat. Acad. Sci. 70: 1753, 1973.

10. Goldstein, J.L., Brown, M.S. Lipoprotein receptors cholesterol metabolism and atherosclerosis. Arch. Path. 99: 181, 1975.
11. Zilversmith, D.B., Newman, H.A.I. Does a metabolic barrier to circulating cholesterol protect the arterial wall? Circulation 33:, 7, 1966.
12. Butkus, A., Ehrhart, C.A., Robertson, L.A., Lewis L.A. Effects of diets rich in saturated faty acids with or without added cholesterol on plasma lipids and lipo-proteins. Lipids, 2: 212, 1970.
13. Butkus, A., Robertson, L.A., Ehrhart, L.A., Lewis, L.A. Aortic lipids at different stages of canine experimental atherosclerosis. Exp. Mol. Pathol. 16: 311, 1972.
14. McCullagh, K.G., Ehrhart, L.A., Butkus, A. Experi-mental canine atherosclerosis and its prevention. Lab. Invest. 34: 394, 1976.
15. Butkus, A., Ehrhart, L.A., McCullagh, K.G. Plasma and aortic lipids in experimental canine atherosclerosis. Exp. Mol. Pathol. 25: 152, 1976.
16. Robertson, L.A., Butkus, A., Ehrhart, L.A., Lewis, L.A. Experimental arteriosclerosis in dogs. Evaluation of ana-tomo-pathological findings. Atherosclerosis 15: 307, 1972.
17. Butkus, A., Tan, E., Koletsky, S. Tissue lipid distribu-tion in genetically obese and spontaneously hypertensive rat. Part I. Artery 2: 53, 1976.
18. Butkus, A., Tan, E., Koletsky, S. Tissue lipid distri-bution in genetically obese and spontaneousl hypertensive rate. Part II. Artery 2: 196, 1976.
19. Butkus, A., Tan, E., Koletsky, S. Tissue lipid distri-bution in genetically obese and spontaneously hypertensive rat. Part III. Artery 2: 295, 1976.
20. Tan E., Butkus,. A., Koletsky, S. Hepatic cholesterol metabolism in vitro in the obese spontaneously hypertensive, hyperlipemic and aterosclerotic rat. Exptl. Mol. Pathol. 25: 142, 1976.
21. Zilversmith, D.B. A proposal linking atherogenesis to the interaction of endothelial lipoprotein lipase with try-gliceride-rich lipoproteins. Circ. Res. 33: 633, 1973.

 
 
Sukurta: Kretingos pranciškonai